崇祯十五年五月初，李自成开始第三次攻打开封。他这次打开封和前两次不同，并不一味展开强攻，而是采取围而不打的策略，切断开封与外界的一切联系，企图困死城中军民，最终达到不攻自破的作战目标。
总兵贺人龙因不服朝廷调遣、不受上级约束、拒不救援傅宗龙而惹怒崇祯帝，他授意督师孙传庭诱杀贺人龙。绰号“贺疯子”的贺人龙被杀后， 属左良玉部的力量相对较强， 左氏勇猛善战，但桀骜不驯 ，一般人根本驾驭不了他。
左良玉我行我素，经常不服从命令，为了更好的节制这位悍将，崇祯帝从狱中释放了早被革职治罪的原尚书侯徇，命他总督保定、山东、河北军务，并管辖“平贼将军”左良玉。
左良玉原本是侯徇部下， 因带头抢夺军装、军粮而被逮捕法办 ，差点被砍掉脑袋。侯徇怜其勇悍，竭力保全，这才得以不死并留营效力。 后依靠侯徇栽培、擢拔，左良玉一步步由军中一卒成为统兵大将。因此，左良玉对侯徇感恩戴德，一直视侯徇为恩公。崇祯帝知道侯、左这层关系，于是重新启用侯徇，利用他节制、笼络左良玉，以尽力“平贼” ，还——
“发帑金十五万，犒（赏）良玉营将，激劝之”。
当各路明军相继向开封汇聚之时，李自成已经顺利完成了对开封城的包围。入援明军虽然陆续开至，但都不愿意率先和“闯贼” 正面交锋，所以都迟疑观望。李自成侦知开封城内的守军已经加固城防，还储备了大量的作战物资，使这座千年古城的防务更加坚不可摧。李自成吸取了前两次围攻开封不克的经验教训，对开封采取长期围困、围而不打的策略，切断外界输送城中的粮道，时间一长定会不攻自破，而把主要的精锐主力用来伺机歼灭来援的各路官军。
农民军这次杀回开封的人马比前两次要多很多，“号称百万之众”，虽有浮夸成分，但数十万人是有的，在城外连营近百里，人喊马嘶，旌旗蔽日，烟尘滚滚，这对开封守军形成了强大压力。李自成为了达到持久围困的目的，分兵将城外、周围已经黄熟的麦子抢收殆尽， 以使城内守军难 以持久。巡抚高名衡和总兵陈永福、黄澍等守官对此都有些恐慌，城内存粮有限，如果麦收季节不能接济，坐吃山空，很难长期固守。高名衡等人就挑选出一批精悍军士，出城争抢小麦。眼看农军收割了一堆麦子，守军就开城突然杀出，正在割麦的农军猝不及防，争相逃走，避往别处。这样来来回回，反复争夺，多多少少也收获了一些麦子，缓解了城内的缺粮问题。
李自成将大营扎在城西黄河大堤外， 距离开封城约十里处。他见城内明军只是死守绝不出战，就派骑兵扫荡附近州县，连克郑州、荥阳、新郑等地，从而使开封失去一座座屏障，更加孤立无援。
开封城内的守官高名衡、陈永福等人对李自成的意图心知肚明，但各地援军迟迟不到，部分到达的也是远远观望，瑟缩不前，令他们心急如焚，坐卧不宁。
李自成大军在城外将城池围得如铁桶一般，时间一长，士兵颇感疲困，补给也日渐不济，大伙儿只盼能速战速决。李自成效仿诸葛亮，经常派出一批大嗓门士卒到城下叫骂，什么难听骂什么，以惹怒守军，引诱其开城出战。（铁马冰河wu作品，严禁剽窃）“贼寇”天天到城下辱骂邀战，真有些明军将领受不了啦，纷纷向高名衡请战，认为如此等待、干耗终非长久之计，且我守军“以逸待劳，利在速战”，与其死守待援，不如给李自成迎头一击。高名衡拗不过他们，不得不松口令三营将士开城出击，向围城农民军发起突袭。不料李自成对此早有防备，官军敢死队刚一出城，大股农军就从两侧包抄过来——
“来势如潮涌，我兵大乱。贼使马步齐击，三营兵覆没殆尽”。《绥寇纪略》
官军刚一出城，农军步骑就从两侧 包抄过来夹击官军，大砍大杀，使三营将士几乎全部覆没，仅余少数幸运儿侥幸逃回城中。
城内守军这次冒险出击惨败，更使高名衡、陈永福等认识到，还是据城固守为上。此后，任凭农军在城下轮番叫阵辱骂，官军只当耳旁风，总是紧闭城门，决不出战。李自成侦知，左良玉等大股援军已经开到朱仙镇，距开封四十余里，立刻决定留偏师继续包围开封，自己亲率主力大军开赴朱仙镇迎击老对手左良玉等部。
大军临行前，李自成令人伪造左良玉书信，用箭射入城内，要守军闭城坚守，不要出城夹攻贼兵，高名衡等果然中计，在随后发生的朱仙镇之战中，始终没有派出一兵一卒前去助战。
随后，李自成亲率主力于五月十六日偷偷拔营而走，直趋朱仙镇，寻求与明援军主力决战。
明军主帅、督师丁启睿无谋无勇，不能服众， 各将领意见分歧，无法统一，左良玉主张持重不战，虎大威、杨德政等主张尽早决战。最后虎大威一派的意见占据上风，二十一日，官军大举出击。李自成知道明军进援开封部队以左良玉部实力最强，遂集中力量猛攻左部，左军将士奋力迎战，但李自成人多势众，攻势凶猛，渐渐不支，遂于二十三日夜晚拔营撤走。左军率先溃逃，其他各军阵脚大乱，丁启睿、杨文岳的秦兵 、保定兵也先后逃走，虎大威等部也支持不住，纷纷夺路而逃，李自成大获全胜。
李自成事先早在左军撤退路线上挖掘了一道深深地壕沟，深二丈有余，宽度也差不多，左军逃跑时突然被深壕所阻，加上身后农军紧追不舍，遂大乱，人马纷纷跌落陷入深沟中 ——
“军大败，弃马骡万匹，器械无算”。《明史·左良玉传》
深壕内填满左军将士的尸骸，左良玉等耳听后面农军越追越近，情急间也顾不得许多了，遂策马从尚未咽气、还在呻吟呼救的士兵头上践踏而过，仓惶逃往襄阳。
朱仙镇之战，左良玉部十余万精兵损失过半，还有数万人投降了李自成，他仅率三千多残兵败将 南逃襄阳。是役，四十万明军死伤惨重，侥幸突围的也已经无力入援开封了。
崇祯帝得知救援开封的明军在朱仙镇大败，大为震怒。督师丁启睿在逃跑途中惊慌失措，居然将敕书、总督大印全部丢失，后被锦衣卫逮捕下狱。保定总督杨文岳也被革职拿问，严加惩治。总兵杨德政因“剥军善逃”被处决。左良玉虽然率先逃跑，但崇祯没敢治他的罪。因他还算能战，今后还有用得着他之时 ，又怕激变他，所以抬手放过 。
朱仙镇之役是李自成在河南与明军进行的一次决定性大战。明军精锐经此一役大败亏输，从此一蹶不振——
“中原之事遂不可复问”。
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