某天药师在处方审核中，发现一处方同时开具“阿托伐他汀”与“非诺贝特”，认为两者合用有增加不良反应的风险，属于遴选药物不适宜。
审核参考：根据《中国血脂管理指南(2023 年)》中提到国人联用他汀类药物与非诺贝特的安全性尚可，但更长期联用的安全性尚有待进一步验证吉非贝齐与他汀类药物联用发生肌病风险相对较高，建议尽量避免二者联用。
那么我们带着问题看看这两个药：
他汀类药物亦称3羟基3甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3 羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清 LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清TC、LDL-C和ApoB 水平，也能轻度降低血清TG水平和升高HDL-C 水平。
贝特类药物通过激活 PPARα 和激活 LPL 而降低血清TG水平和升高HDL-C水平，临床试验结果及荟萃分析提示，贝特类药物可显著降低 TG 和升高HDL-C，但心血管获益尚不肯定，仅有亚组特殊人群分析如TG升高合并低HDL-C血症患者提示其可改善心血管预后 。
4项最新临床实证，非诺贝特可与他汀类联用实际上，在与他汀联合治疗时，不同的贝特类药物有不同的安全性特征：由于药物相互作用，多种他汀类药物与吉非贝齐合用时，他汀类药物的血药峰浓度增加 1.8~2.8 倍，而非诺贝特对他汀类药物代谢无明显影响。
近年多项临床研究结果提示，联合应用非诺贝特与他汀类药物或可带来更多获益。
ACCORD及ACCORDION最新研究结果
研究发现，对于2型糖尿病患者，辛伐他汀+非诺贝特联合治疗在改善总胆固醇(TC)、HDL-C、TG方面表现更优，随访心血管事件发生率更低，且不良反应发生率方面无明显差异。
ACCORD 研究入组了5518名正在应用辛伐他汀治疗的2型糖尿病患者，予以非诺贝特或安慰剂，结果发现，相比于辛伐他汀-安慰剂组，非诺贝特-辛伐他汀组患者TC、TG下降和HDL-C 升高更明显。而两组的严重不良事件的发生率相近，辛伐他汀+非诺贝特联合治疗没有增加肌炎或横纹肌溶解发生率。
在ACCORD研究结束完成随机治疗分配后，所有参与者都被邀请参加一项扩大的随访研究(ACCORDION)，研究最终于2020年发布于Cardiovascular Diabetology。结果发现在试验后随访中，与辛伐他汀-安慰剂组相比，联合非诺贝特组的全因死亡率、因心血管病死亡率和主要冠心病的发病率更低。
ECLIPSE-REAL研究结果
研究发现，对于接受他汀类药物治疗的代谢综合征患者，他汀与非诺贝特联合治疗显著降低其复合心血管事件风险。
该队列研究于2019年发表在BMJ 杂志上，结果发现，在29771名正在接受他汀类药物治疗的代谢综合征成年患者(≥40岁)中，他汀-非诺贝特组的复合心血管事件的千人年发生率为 17.7，仅使用他汀组为 22.0，与他汀单药相比，联合治疗的复合心血管事件风险显著降低。
一项多中心、随机双盲、IV期临床研究结果
研究发现，对于使用他汀类药物单药治疗但 TG 水平未得到充分控制的患者，联合应用非诺贝特和他汀类药物能够显著降低其血清TG 水平，提升HDL-C水平，且不会带来额外的严重不良事件。
该研究于2021年发表在Clinical Therapeutics 杂志 。结果发现，治疗8周后，非诺贝特-他汀类药物联合治疗组的平均血清TG水平从 269.8mg/dL 降至145.5mg/dL，平均血清HDL-C水平从45.0mg/dL升至50.4mg/dL，而单药治疗组均无显著变化。且与他汀类单药治疗组相比，联合治疗组没有额外的严重不良事件。
非诺贝特-他汀联合治疗的安全性荟萃分析
分析结果认为，他汀类药物联用非诺贝特具有良好的安全性和耐受性，不增加肌肉不良反应的风险。
该荟萃分析共纳入了13项非诺贝特他汀联用随机对照临床研究中的7712例受试者（中国受试者53例）数据。结果显示，联合治疗组尽管转氨酶升高发生率有所升高，但随访时间≥ 12个月转氨酶升高无统计学差异；且肌酸肌酶升高、肌肉不良反应发生率以及因肝功能异常和肌肉不良反应而停药率，在联合治疗组和单药组间也均无统计学差异。
基于明确的临床证据，国内外多部指南、共识建议，在以下情况需联合应用非诺贝特与他汀类药物。
高TG的心血管病高危患者
《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识(2017)》建议：由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对高 TG 的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。
《中国心血管病一级预防指南(2020)》也建议：ASCVD高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如TG>2.3mmol/L，可以考虑给予非诺贝特进一步降低ASCVD风险。
混合型高脂血症者
《血脂异常基层合理用药指南(2021)》建议：他汀类药物联合非诺贝特适于混合型高脂血症者(TC及TG同时升高)，尤其是糖尿病和代谢综合征伴血脂异常者。
LDL-C已达标,TG水平仍升高患者
《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)》建议：若LDL-C已达标，TG水平仍轻、中度升高(2.3~5.6 mmol/L)，可在他汀类药物基础上加用贝特类药物等，使非HDL-C达标。
服用他汀类的高TG2型糖尿病患者
《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识(2017)》建议：对于已经使用他汀治疗的高TG患者，加用贝特类药物治疗可以进一步改善血脂水平，延缓2型糖尿病患者的微血管病变进展，亚组分析显示降低大血管事件风险。
经贝特类治疗后TG不再重度升高，且心血管疾病危险为中危以上患者
《血脂异常基层合理用药指南(2021)》建议：TG（初始空腹TG≥5.6mmol/L 经贝特类治疗后）降低至<5.6mmol/L，若心血管病危险分层为中危以上，可考虑加用他汀类药物。
最后总结上面的4项临床研究中他汀类药物和非诺贝特合用还是安全的，还有5类病人在两者联合使用效果获益数据来看，联合应用他汀类药物和非诺贝特或可为患者带来更多的临床获益。
作者：佛山市第一人民医院 副主任药师 谢燕萍